Defectos congénitos relacionados con el uso de inhibidores ACE

Nuevo estudio descubre riesgo creciente de defectos congénitos relacionados con el uso de inhibidores ACE durante el primer trimestre de embarazo

Washington, DC--(HISPANIC PR WIRE - US Newswire)--8 de junio de 2006--Los infantes nacidos de madres que usaron inhibidores de enzima de conversión angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) durante el primer trimestre de embarazo, presentan mayores riesgos de malformaciones congénitas, en comparación con aquellos cuyas madres no consumieron el medicamento, según los resultados de un estudio financiado conjuntamente por la agencia federal Agency for Healthcare Research and Quality, parte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (HHS, por sus siglas en inglés), y el Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés). Este estudio, publicado en el número correspondiente al 8 de junio de la revista New England Journal of Medicine, es el primero que descubre un impacto adverso de los inhibidores ACE en un feto, al tomarse sólo durante el primer trimestre del embarazo.

Los inhibidores ACE, un medicamento usado fundamentalmente para bajar la presión y/o preservar las funciones renales en las personas con diabetes, ya lleva un “recuadro negro” de advertencia de la FDA, donde se alerta que puede producir lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo, al usarse durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. La advertencia indica que el uso de inhibidores ACE deben descontinuarse lo antes posible, en cuanto se detecta el embarazo. Según datos de la Encuesta Nacional de Cuidados Médicos Ambulatorios, en el año 1995 se prescribieron 1,426,220 recetas de inhibidores ACE en consultorios médicos a mujeres entre los 15 y 44 años, pero la cifra aumentó a 2,712,510 en el 2002, en el mismo grupo etario.

“Los hallazgos de este estudio plantean una preocupación nueva y potencialmente importante con respecto a la seguridad de una mujer que toma inhibidores ACE antes que ella o su médico detecten que está embarazada”, afirmó la Dra. Carolyn M. Clancy, M.D., Directora de AHRQ. “Los médicos que tratan a mujeres con edad de procrear, así como a embarazadas, deben tener en cuenta estos nuevos hallazgos, y considerar el uso de otras opciones de tratamiento para controlar la hipertensión o los daños renales ocasionados por la diabetes”.

El estudio fue realizado por científicos del Centro para la Educación e Investigaciones Terapéuticas de la Universidad Vanderbilt (CERTs, por sus siglas en inglés), auspiciado por AHRQ, en Nashville. La misión de CERTs es llevar a cabo investigaciones y proporcionar información educativa que contribuya al progreso del mejor uso de la terapéutica (medicamentos, dispositivos médicos y productos biológicos). El programa es administrado como un convenio de cooperación por AHRQ, en consulta con la FDA.

El grupo de investigadores, bajo la dirección del Dr. William O. Cooper, M.D., M.P.H., del Hospital Infantil Vanderbilt, examinó datos recopilados del programa Medicaid de Tennessee con respecto a 29,507 infantes nacidos entre los años 1985 y 2000. De la población total del estudio, los científicos identificaron que 209 infantes fueron expuestos a los inhibidores ACE durante el primer trimestre de embarazo, mientras que 202 experimentaron exposición comparable a otros medicamentos antihipertensivos, y 29,096 no estuvieron expuestos al uso materno de medicamentos antihipertensivos.

Los investigadores descubrieron que las malformaciones congénitas mayores identificadas por medio de expedientes vitales y reclamos hospitalarios se diagnosticaron en 856 niños, o el 2.9 por ciento de los infantes, mientras que 203 infantes experimentaron más de una malformación. Entre los infantes expuestos a los inhibidores ACE durante el primer trimestre de embarazo, la proporción de nacidos con malformaciones congénitas mayores fue del 7.1 por ciento, en comparación con 1.7 por ciento entre los infantes expuestos a otros medicamentos antihipertensivos. El índice de malformaciones congénitas mayores en la población general es cerca del 3 por ciento, o sea, 3 infantes de cada 100 embarazos.

Las posibilidades de aparición de malformaciones congénitas mayores en los infantes expuestos a inhibidores ACE durante el primer trimestre de embarazo fueron 2.71 veces mayores que en los infantes cuyas madres no utilizaron medicamentos antihipertensivos. El incremento en el riesgo general relacionado con los inhibidores ACE se debió principalmente a mayores peligros de malformaciones cardiovasculares y del sistema nervioso central, entre las que figuran defectos del septo atrial (orificios en la pared que separa las dos cámaras superiores del corazón), ductus arteriosus patente (abertura de un vaso sanguíneo que provoca flujo de sangre a los pulmones del bebé), hidrocefalia y spina bifida. Los investigadores también descubrieron que el riesgo de todos los otros tipos de malformaciones, incluyendo las de los sistemas músculoesqueletales, gastrointestinales y genitales no aumentaron de forma significativa por la exposición a inhibidores ACE durante el primer trimestre.

“Este estudio plantea la importante cuestión de que la mujer y su médico deben estar concientes de los riesgos potenciales de los medicamentos que ella pudiera estar tomando antes de quedar embarazada”, aseguró el Dr. Cooper. “Aunque creemos que el incremento del riesgo que descubrimos en nuestro estudio representa un aumento real, se necesitan otras investigaciones para confirmar estos hallazgos, y para evaluar los riesgos de medicamentos específicos y duración de la exposición”.

AHRQ está patrocinando estudios de seguimiento con respecto a los efectos de la exposición a medicamentos durante el embarazo. El estudio referente a los inhibidores ACE y otros tipos de medicamentos relacionados, como los bloqueadores de receptores de angiotensina, o ARBs se llevará a cabo a través de DEciDE, su red de investigaciones, y en consulta con científicos del FDA.


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Dr. José Manuel Ferrer Guerra

Provoca toxoplasmosis graves alteraciones al feto

Se calcula que cuatro mil niños mexicanos padecen toxoplasmosis, de acuerdo con una investigación realizada por el Instituto Nacional de Pediatría (INP).
La toxoplasmosis es una infección provocada por un parásito que se desarrolla en el intestino de los gatos y es eliminado a través de las heces fecales.

En mujeres embarazadas puede provocar aborto o en su defecto graves alteraciones en el feto, como hidrocefalia, lesiones cerebrales, epilepsia y sordera. Mientras que en personas inmunocomprometidas -con defensas bajas- puede llevar a la muerte.

El contagió se da por vía oral, al tener contacto con los denominados “ooquistes”, los cuales tienen la capacidad de sobrevivir por meses en el medio ambiente y se encuentran en las heces fecales del gato..

Otra forma de contaminación es por el consumo de carne cruda de cualquier tipo, debido a que también esta parásito infecta a animales domésticos como vacas, cerdos y reses.

Ante esta situación, la doctora María Dolores Correa Beltrán, investigadora en Ciencias Médicas, durante el Simposio de Toxoplasmosis, indicó la importancia de buscar que se incluya la prueba de toxoplasmosis dentro del Tamiz Neonatal, para diagnosticar de forma temprana esta enfermedad, ya que existen tratamientos que pueden prevenir o disminuir las diversas alteraciones visuales, cerebrales y auditivas en el bebé.

La doctora enfatizó la importancia de realizar un estudio de sangre a las mujeres que deseen concebir, para descartar un posible contagio. Si embargo, se debe tener sumo cuidado durante el periodo de gestación, ya que si se contamina la madre con el parásito, corre el riesgo de perder al producto.

Si esto sucediera a la mitad del embarazo, el bebé fallecería antes de los dos primeros años de vida.

Finalmente, la investigadora comentó que la mayoría de los casos ocurren cuando la infección se adquiere en el último trimestre del embarazo, dando como resultado que al momento del nacimiento los niños parezcan normales -no presentan ninguna sintomatología- pero a futuro, si no son diagnosticados de forma temprana, desarrollan alguna discapacidad grave.

Saludos Cordiales
Dr. José Manuel Ferrer Guerra

Tiroides y embarazo

Definiciones:

Globulina fijadora de tiroxina (TBG: thyroxin binding globulin): Es la proteína transportadora de tiroxina en la sangre.

Tiroglobulina (TGB): Glucoproteína de alto peso molecular (660 kD) sintetizada por las células foliculares de la tiroides y regulada por la TSH. Constituye el componente principal del coloide. La TGB sirve de matriz para la fijación de yodo y la formación de las hormonas tiroideas T4 y T3.

Hormona liberadora de tirotropina (TRH): fue la primera hormona hipotalámica en ser descubierta, libera tirotropina y prolactina a nivel de la glándula hipofisiaria anterior y estimula la descarga de hormona estimulante de tiroides (TSH) desde la hipófisis.

Hormonas tiroideas: Son dos: la tiroxina (T4) y la triyodotironina (T3) ambas derivadas del aminoácido tirosina al cual se le incorporan 4 moléculas de yodo (T4) o 3 moléculas de yodo (T3). Se encuentran elevadas en el hipertiroidismo.

Tirotropina u hormona estimulante de la tiroides (TSH): producida por la hipófisis cuando es estimulada por la TRH. La TSH actúa directamente sobre la glándula tiroides y estimula la producción de T4 y T3. Se encuentra aumentada en el hipotiroidismo y ausente o muy disminuida en el hipertiroidismo.

Tionamidas: agentes antitiorideos de los cuales se conocen el propiltiouracilo (PTU) y el metimazol (MMI). Son los principales fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Graves durante el embarazo. Su mecanismo de acción consiste en disminuir la producción de T4 mediante la inhibición del acoplamiento de la yodotirosina por la peroxidasa tiroidea.

Peroxidasa tiroidea: enzima que une el yodo a la tirosina oxidando el yoduro hacia su forma activa utilizando peróxido de hidrógeno como sustrato en el proceso de síntesis de las hormonas T4 y T3.


Introducción

Durante el embarazo, el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo presenta modificaciones y se produce una interacción a través de la placenta con pasaje de yodo y de tiroxina (T4) de la madre al feto. Este flujo transplacentario que adquiere particular relevancia durante el primer trimestre del embarazo es esencial para el desarrollo neurológico fetal.
Además de una sucinta revisión sobre la fisiología de la tiroides durante el embarazo, este artículo incluye los desequilibrios de la tiroides que pueden ocurrir a lo largo del período de gestación, así como su diagnóstico y tratamiento.

Fisiología de la tiroides durante el embarazo

Aspectos maternos

Durante el embarazo, se produce un aumento de producción de T4 debido a los siguientes mecanismos:
- Aumento de la proteína fijadora de T4 o TBG.
- Pérdida de T4 por su pasaje y degradación a través de la placenta.
- Menor disponibilidad de yoduro para la síntesis de T4 por aumento del filtrado glomerular de esta hormona.
- Estimulación de la glándula tiroidea para una mayor producción de T4 por parte de la gonadotrofina coriónica, la tirotrofina coriónica y la tirotrofina hipofisaria (TSH).
De todos estos mecanismos el más importante parece ser el aumento de la TBG debido a una menor depuración en el hígado y a variaciones en la tasa de filtrado glomerular de TBG. Esta mayor producción de T4 durante el embarazo requiere de un aporte adecuado de yodo en la alimentación.

Hormonas tiroideas y proteínas de transporte. Los altos niveles de estrógenos durante el embarazo inducen un aumento en la concentración sérica de TBG a partir del día 20 de gestación, alcanzan un máximo entre las semanas 20ª a 24ª, manteniendo luego una meseta hasta el fin del embarazo. En la sexta semana del posparto los valores se normalizan a sus niveles normales (<21 microgramos%).

El incremento en los niveles de TBG trae aparejado el ascenso consiguiente en los niveles de hormonas tiroideas totales, fundamentalmente T4 y, en menor medida T3, dado que la afinidad de ésta última por la TBG es 100 veces menor que para la T4. El aumento de los valores de T4 y T3 por lo general no supera el límite normal máximo.

Respecto de la gonadotrofina coriónica, su función como estimulante tiroideo se debe a una similitud molecular con la TSH (ambas son glucoproteínas), así como una homología en los receptores de ambas hormonas. De todos modos, debe entenderse que la potencia tiroideoestimulante de la gonadotrofina coriónica es mucho menor que la de TSH estimándose que 1 mUI/litro de TSH equivale a 40000 UI/litro de gonadotrofina coriónica.

Transferencia Placentaria

La influencia que las hormonas y otras sustancias que circulan por la sangre materna pueden ejercer sobre el feto depende del grado de permeabilidad de la placenta al pasaje de las mismas. Así se considera que el yodo, la TRH y las TSI (inmunoglobulinas estimulantes tiroideas) atraviesan la placenta libremente, mientras que la misma es impermeable a la TSH. También existe transferencia placentaria de T4 en etapas tempranas del embarazo que puede ser importante para el desarrollo de estructuras cerebrales del feto, cuando éste no puede aún sintetizar de manera efectiva su propia T4.

Las hormonas tiroideas sufren cambios metabólicos a nivel de la placenta. Las deiodinasas placentarias son la tipo II y III. La combinación de la actividad de estas enzimas produce la conversión de T4 a T3 y de T4 y T3 a T3R y T2 respectivamente.

Como en otros tejidos la actividad de la deiodinasa tipo II se incrementa cuando la disponibilidad de T4 decrece. Esto sugiere que su actividad representa un mecanismo homeostático para mantener una adecuada producción de T3 en la placenta cuando los niveles maternos de T4 estén reducidos. En cambio, la principal función placentaria de la tipo III sería la de mantener una T3 baja para el feto, evitando así un exceso catabólico.

Respecto del yodo, éste puede ser concentrado en la tiroides fetal hacia la semana 10 de gestación. Pasa libremente a través de la placenta de tal modo que si es administrado a la madre en grandes cantidades o por tiempos prolongados, puede inducir hipotiroidismo fetal y bocio.

Función Tiroidea Fetal

En el feto, la TBG ya está presente desde la quinta semana de gestación. La captación de yodo se detecta hacia la décima semana y la producción de T4 se inicia aproximadamente 2 semanas más tarde. Los niveles de esta hormona se incrementan en forma progresiva de tal manera que, de presentar aproximadamente 2mg/dl hacia la decimosegunda semana, sus niveles ascienden hasta 10mg/dl al momento del parto.

Trastornos funcionales de la tiroides durante el embarazo
Hipotiroidismo

En el 2,5% de los embarazos existe una concentración elevada de TSH. En una zona geográfica con disponibilidad de yodo, la principal causa de hipotiroidismo durante el embarazo es la enfermedad o tiroiditis de Hashimoto. Con menor frecuencia, el hipotiroidismo durante el embarazo se debe a tratamientos previos con yodo radiactivo, a resección quirúrgica de la glándula por enfermedad de Graves, o a sobretratamiento de un hipertiroidismo con tionamidas.

Diagnóstico. El diagnóstico de hipotiroidismo durante el embarazo es crucial debido a los efectos potenciales adversos sobre la madre y el feto. Solamente entre el 20% y el 30% de los pacientes son sintomáticos y aún así los síntomas son ignorados por el médico y se los suele atribuir al propio embarazo. La mejor forma de documentar el diagnóstico es detectando una elevación de la TSH aunque esto no se da en todos los casos de hipotiroidismo del embarazo.

A pesar de que las mujeres hipotiroideas tienen menos tendencia a la fertilidad, también se pueden embarazar y las complicaciones para la madre y el feto dependerán de la gravedad del hipotiroidismo. En la Tabla 1 se describen las principales complicaciones causadas por el hipotiroidismo sintomático del embarazo y las cifras son comparadas con embarazos normales.


Tratamiento. El tratamiento dependerá del momento del diagnóstico, la gravedad del hipotiroidismo y la causa del mismo. Se destacan los siguientes aspectos:

- La dosis inicial de levotiroxina para la mujer embarazada con hipotiroidismo sintomático es de 2 mg/kg/día.
- Si los valores iniciales de TSH están solo levemente aumentados (TSH <10 mU/l), será suficiente una dosis inicial de 0,1 mg/día de levotiroxina.
- En las mujeres que tienen tiroiditis de Hashimoto las dosis también pueden ser menores debido a que tienen función tiroidea residual.
- Se deberá controlar la función tiroidea (TSH y T4) cada 4 semanas durante la primer mitad del embarazo y cada 6 semanas durante la segunda mitad del embarazo.
- El objetivo es mantener un valor de TSH ≤2,5 mU/l.
- El valor normal para la concentración de T4 total durante el embarazo debe ser 1,5 veces el valor preembarazo.
- Una vez que se estabilizó la dosis de levotiroxina, los futuros controles se harán solamente par la TSH.
- Guardar un intervalo de 4 horas entre la toma de levotiroxina y el consumo de vitaminas con hierro, refuerzos de hierro, o productos con soja a los efectos de no afectar la absorción de levotiroxina.
- Luego del parto reducir la levotiroxina a las dosis previas al embarazo y controlar la TSH en 6 semanas.

Eutiroidismo con enfermedad tiroidea autoinmune

La frecuencia de la autoinmunidad en las mujeres eutiroideas en edad fértil es frecuente. La incidencia de anticuerpos para tiroperoxidasa y tiroglobulina es de aproximadamente el 13%. Estas mujeres presentan un riesgo aumentado de sufrir complicaciones durante el embarazo y de adquirir tiroiditis posparto. La mayor tasa de abortos en estas pacientes podría deberse a que la presencia de anticuerpos aumenta el estado inmunitario que afecta en forma adversa la unidad fetoplacentaria.

Se recomienda administrar a estas pacientes levotiroxina antes del embarazo si los valores séricos de TSH son >2,5 mU/l. Durante la gestación se debe controlar regularmente la TSH y ajustar la dosis de levotiroxina para mantener los valores de TSH en ≤2,5 mU/l.
Hipertiroidismo durante el embarazo

La frecuencia del hipertiroidismo durante el embarazo oscila entre 0,1% y 0,4%, correspondiendo a la enfermedad de Graves-Basedow el mayor porcentaje.. Las restantes patologías que producen hipertiroidismo son adenoma solitario, bocio tóxico multinodular y tiroiditis subaguda. El mecanismo podría deberse a la alta concentración de gonadotrofina coriónica.

La enfermedad de Graves-Basedow, puede ocurrir en una mujer que tenía la enfermedad previamente y que se desestabilizó durante la gestación, también puede ser una recaída en una mujer asintomática y finalmente se puede presentar por primera vez durante el embarazo. Las complicaciones que produce la enfermedad de Graves-Basedow son similares a las del hipotiroidismo y están descritas en la Tabla 1.

El diagnóstico se basa sobre los siguientes signos clínicos y de laboratorio:

- Palpitaciones, irritabilidad e intolerancia al calor.
- Presencia de bocio a veces con frémito.
- Ausencia de TSH en sangre.
- T4 libre y total elevadas en sangre.
- Presencia de anticuerpos para los receptores TSH.

Como puede apreciarse, el diagnóstico no es sencillo ya que los síntomas mencionados son frecuentes durante un embarazo normal..

El tratamiento y control de la paciente con enfermedad de Graves-Basedow es el siguiente:
- Administrar la dosis más baja de tionamidas, preferentemente PTU, para mantener la T4 en el nivel inmediatamente superior (1,5) al normal.
- Controlar la T4 cada 4 semanas y ajustar la dosis de tionamida en forma acorde.
- Determinar a las 26 semanas los anticuerpos contra los receptores de TSH (inmunoglobulinas tiroideoestimulantes o inmunoglobulinas inhibidoras de los receptores TSH). Esto se hace para establecer el riesgo de hipertiroidismo fetal o natal y el efecto de los anticuerpos contra los receptores TSH sobre la función tiroidea del feto.
- Ecografía fetal a las 26 semanas para evaluar la respuesta fetal a la tionamida.
- Considerar la tiroidectomía si se requieren dosis elevadas y persistentes de tionamida (PTU > 600 mg/d o MMI > 40 mg/d), o si la paciente no puede tolerar el tratamiento.
- Administrar beta-bloqueantes (excepto en el primer trimestre) y dosis bajas de yodo durante el perioperatorio.
- Determinar la TSH y T4 de la sangre del cordón umbilical en el momento del parto.

Es muy importante evitar el hipotiroidismo fetal por acción de las tionamidas, de allí la necesidad de la ecografía fetal a las 26 semanas. Ante la presencia de bocio en el feto se debe determinar si es hipertiroideo o hipotiroideo. Esta decisión generalmente es de carácter clínico. Si de acuerdo al laboratorio la madre es hipertiroidea y el feto tiene taquicardia, se trata de un hipertiroidismo fetal. Si los valores de T4 libres o totales se encuentran en un rango normal o bajo en el suero materno, existe un hipotiroidismo fetal. En este último caso, se producirá una importante mejoría del bocio al reducir o suspender la tionamida.

Conclusiones

El conocimiento de las alteraciones del eje hipotalamo-hipófiso-tiroideo que ocurren durante el embarazo en una mujer eutiroidea, permite diferenciar cambios meramente fisiológicos en los niveles hormonales de aquellos otros que implican patología. Los avances en investigación sobre transferencia placentaria avalan la importancia de la contribución materna, sobre todo en la primera mitad de la gesta, cuando el aporte de T4 de la madre es primordial para el adecuado desarrollo psiconeurológico del feto particularmente en áreas yodo deficientes.

En lo que respecta a la disfunción de la tiroides durante el embarazo, se puede afirmar que no es una asociación infrecuente y puede pasar fácilmente desapercibida debido al estado hipermetabólico propio del embarazo. Si no se hace a tiempo el tratamiento adecuado, tanto el hipotiroidismo como el hipertiroidismo pueden afectar adversamente a la madre y al feto.

Material obtenido de los artículos:
-Le Beau SH, Mandel SJ. University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA, USA. Thyroid Disorders During Pregnancy. Endocrinol Metab Clin N Am 2006;35:117-136.
Abalovich, M.S.
-División Endocrinología del Hospital Durand. Fisiología tiroidea y embarazo. Aspectos maternos, placentarios y fetales. Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2003;40:23-31.


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Dr. José Manuel Ferrer Guerra